5-FU的治疗窗窄
,治疗剂量与中毒剂量接近
,且疗效和毒性反应在不同患者中常常存在巨大的个体差异
,给予相同剂量的5-FU
,血药浓度可相差3-10倍
,甚至更多
。临床治疗中
,大部分患者达不到最优的药物暴露量
,只有20%~30%的患者治疗浓度在有效范围内
,40%~60%的患者治疗浓度偏低
,约10%的患者治疗浓度偏高
。因此
,5-FU常需调整给药剂量
,而该药临床剂量选择一般基于体表面积
,往往不能使患者获得最优的治疗效果
。
5-FU的药物代谢动力学参数在不同患者之间存在巨大的个体差异
,但很多文献已经证实
,给药后总的药物暴露量
,即AUC
,与生理效应之间存在明确的相关性
,应用5-FU后的AUC与患者缓解率
、无进展生成期
、总生存期相关
。对于静脉给药的患者
,只需在给药后第2小时取一次血
,即可通过稳态血药浓度(css)和给药间隔时间(t)之间的函数关系得到药物暴露量
:AUC/t=css
。因此
,需要进行治疗药物监测以实现个体化给药
,达到安全有效的血药浓度范围
。
许多因素会影响5-FU的血药浓度
,如小编一开始提到的5-FU代谢关键酶——二氢嘧啶脱氢酶(DPD)
,它主要存在于肝与外周血单核细胞中
,能够降解超过80%的5-FU
。不同个体的DPD活性差异很大
,可达8~21倍
。DPD部分缺陷在普通人群中的发生率为3%~5%
,DPD完全缺陷则非常罕见(0.1%)
,DPD活性的高低将影响5-FU的代谢速度
,进而影响疗效和不良反应
。
5-氟尿嘧啶在临床应用中的不良反应
不良反应 | 临床症状 |
| 最常见的毒性反应,可有食欲减退
、恶心
、呕吐
、口腔炎
、口腔溃疡
、胃炎
、腹痛
、腹泻
、严重者便血
。 |
| 白细胞下降,最低点为第一次用药后7~14日,血小板降低一般不太明显
。 |
| 可引起肝细胞坏死,出现转氨酶升高
、黄疸,与剂量有关
。 |
| 发生率为1.7%,大多数表现为心电图异常,少数出现心绞痛或心肌梗死,有些患者心肌酶升高
。 |
| 注射部位可引起静脉炎,动脉滴注可引起局部皮肤红斑
、水肿
、破溃
。 |
| |
| 可见脱发
、皮炎
、色素沉着
、甲床变黑,偶见肾功能损害
。 |
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