180例肾移植患者他克莫司血药浓度监测案例分享
发布日期 ：
2023-03-23
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180例肾移植患者他克莫司血药浓度监测案例分享



他克莫司(FK506) 是从真菌发酵物中提取出来的一种新型大环内酯类免疫抑制剂 ，目前被广泛应用于预防肾移植术后的排斥反应和治疗肾移植术后其他免疫抑制药物无法控制的排斥反应 。FK506治疗窗窄 ，血药浓度过高会引起肝肾毒性 ，过低则导致排斥反应 ，因此临床需监测血药浓度 ，并根据血药浓度调整用药剂量 。影响FK506浓度的因素较多 ，有研究显示FK506浓度与性别和年龄有一定的相关性 。近年来随着基因检测技术的发展 ，人们逐渐认识到基因多态性对FK506浓度的影响 ，其中FK506的主要代谢酶CYP3A5基因多态性对FK506浓度的影响最大 ，相关研究报道较多 ，目前已有较为明确的结论 。因此笔者对苏州大学附属第三医院肾移植患者术后不同时间段 FK506血药浓度的检测资料进行汇总统计 ，分析术后时间 、用药剂量 、患者性别 、年龄以及CYP3A5*3基因多态性等与 FK506血药浓度的关系 ，为肾移植术后合理用药 ，提高用药的安全性和有效性提供依据 。






PART 01

方 法


以180例肾移植患者为研究对象 ，分析术后时间 、用药剂量 、患者性别 、年龄及CYP3A5基因多态性等因素与FK506血药浓度的关系 。


PART 02

结 果

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1

FK506浓度分布本研究共统计180例肾移植患者移植后不同时间点FK506血药浓度共6361例次 ，最大值24.3ng·mL－1  ，最小值1.3ng·mL－1  ，平均为( 6.4±2.6 )ng·mL－1  。其中30.8% 的FK506浓度＜5ng·mL－1 ，61.4%的FK506浓度5~10ng·mL－1范围内 ，6.8%的FK506浓度在10～15ng·mL－1范围内,1%的FK506浓度＞15ng·mL－1  。 


2

术后不同时间剂量及血药浓度结果比较患者肾移植手术后服用抗排异药物FK506 ，初始剂量相对较高 ，随着术后时间的延长 ，剂量逐渐减少 。移植1个月后各时间段 FK506剂量与初始剂量(0~7d) 相比均差异有统计学意义(P＜0.01)  。术后1周内 ，患者肾功能处于恢复阶段 ，尽管剂量最高 ，血药浓度与肾移植术后7d～1个月内浓度相比略低(P＜0.05)  。见表 1 。

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3

性别及剂量与血药浓度的关系术后1个月内女性患者血药浓度高于男性患者 ，其中术后7d内女性患者血药浓度与男性比较差异有统计学意义(P＜0.05)  ，移植一个月后差异逐渐减小 。见表 2 。

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4

年龄及剂量与血药浓度的关系180例患者按移植时年龄分为2组 ，低龄组(年龄16～45岁) 137例 ，随访4992次 ，高龄组(年龄＞45岁) 43例 ，随访1369次 。两组患者的用药剂量与血药浓度均随着年龄的增长而降低 。与低龄组(16～45岁) 比较 ，高龄组(＞45岁) 的用药剂量在术后的各时间段内均相对较低 ，其中在术后3~6个月期间用药剂量差异有统计学意义(P＜0.05) ; 与低龄组相比 ，高龄组术后的血药浓度略有增高 ，其中移植5年以上高龄组的血药浓度显著高于低龄组(P＜0.05)  。2.5基因型及剂量与血药浓度的关系 本研究纳入的180 例患者中，CYP3A5* 1* 1(AA)型20例(11.11%)  ，CYP3A5*1*3(AG)型64(35.56%)，CYP3A5*3*3(GG)型96例( 53.33%)  ，G等位基因分布频率为71.11% ，A 等位基因分布频率为28.89% ，等位基因分布符合 Hardy-Weinberg平衡 。术后0~7d内 ，3 组的用药剂量相近 ，随着术后时间的延长 ，3组的剂量差异逐渐明显 ，CYP3A5*1*1 型剂量最高 ，其次是CYP3A5*1*3型 ，CYP3A5*3*3型最低; 与CYP3A5*1*1 型和CYP3A5*1*3型相比 ，CYP3A5*3*3 型患者术后1个月后各个时间段的用药剂量均有显著性差异(P＜0.05) ; 与用药剂量相反 ，CYP3A5*3 突变型(*1*3型和*3*3型) 的血药浓度与CYP3A5*1*1 型相比明显增加 ，CYP3A5*3*3型浓度最高 ，CYP3A5*1*3型次之 ，CYP3A5*1*1型最低; CYP3A5*3*3型患者的血药浓度从术后 0～7d开始即显著高于 CYP3A5*1*1型和CYP3A5*1*3型患者(P＜0.05)  。术后1个月内 ，CYP3A5*3*3型的血药浓度约是CYP3A5*1*1型的2倍 ，随着用药剂量的调整差异逐渐减小 。

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FK506 治疗窗较窄 ，个体差异大 ，目前临床上广泛采取的措施是定期监测药物浓度 。然而其应用存在局限性 ，部分移植受者不能在术后早期及时达到目标浓度范围 。与传统的方法相比 ，根据基因型的不同来预测药物在体内代谢情况 ，调整 FK506 的初始剂量的个体化给药方案 ，可以明显提高肾移植术后早期 FK506 药物血药浓度达标率 ，为减少因药物浓度过高或者过低引起的药物不良反应 、急性排斥反应的发生提供了可能 。


-END-


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本文节选自医药导报 2018 年 12 月第 37 卷第 12 期卷终常州市第一人民医院 、苏州大学附属第三医院药剂科胡楠 ，赵金飞 ，蒋艳 ，韩睿 ，严佳瑾 ，邹素兰 ，本文仅供医学专业人士参考学习 ，如有侵权请联系删除 。






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