伏立康唑血药浓度监测对儿童造血干细胞移植患者的重大意义
发布日期 ：
2023-04-08
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摘要



在儿童造血干细胞移植(HSCT)受者中 ，侵袭性真菌感染是非常值得关注的 。伏立康唑通常是治疗或预防侵袭性曲菌病的首选药物 。最佳的谷水平(Ctroughs)在1-5mg/L之间 。目前 ，尚不清楚依照儿科给药计划 ，血药浓度是否达到了该水平 。在2007-2011年期间 ，Utrecht大学医学中心（UMC Utrecht）的小儿造血干细胞移植部门（HSCT）对2007到2011年期间的11例2岁以下患者 ，31例2-12岁和20例12-20岁的患者 (预防性或治疗性接受了伏立康唑治疗)进行了研究 。对于2岁以下的儿童按照2-12岁的推荐剂量用药 。其中34%的儿童中 ，无论年龄或给药途径如何 ，都达到了足够的Ctrough 。通过治疗性药物监测(TDM)进行剂量调整后 ，按照年龄段采用不同的中位剂量给药（31.5mg/kg(<2岁) 、16mg kg=''>12岁) ，80%的患者达到了足够的Ctrough (P=0.034) 。Ctrough的患者内变化幅度在1 - 238%之间 。6例患者因毒性停用伏立康唑 。这些患者在初始剂量Ctrough中位数为0.5mg/L(范围从0.5-2.6mg/L) ，甚至可达到4mg/L的中等最大浓度 。伏立康唑浓度在患者间浓度差异大 ，一直是一个值得关注的问题 。特别是对于幼儿 ，有必要进行药物浓度监测 。



前言



侵入性真菌感染在儿童造血干细胞移植(HSCT)受者中是非常值得关注的 。伏立康唑是一种广谱三唑类抗真菌药物 ，用于预防和治疗这些患者的侵袭性真菌感染。伏立康唑通常是治疗侵袭性曲菌病的首选药物 。然而 ，治疗不充分或药物毒性均可能导致治疗无效 。对成年人的研究表明 ，宿主免疫 、感染的定位或扩散、早期抗真菌治疗 、对以前的治疗缺乏应答 、手术处理和病原体的体外抗真菌敏感性等都是治疗成功的关键因素[1, 2] 。然而 ，关于伏立康唑在儿童中的有效性和安全性的数据有限 。多项研究表明 ，伏立康唑在儿童间药代动力学(PK)的变异性较大 。Michael等人的研究显示 ，即便采用推荐的儿童给药方案时 ，患者个体间的谷剂量水平也存在73%的差异[3] 。Karllson等人通过群体研究 ，揭示患者清除率存在66%的差异[4] 。
伏立康唑的药代动力变化对治疗效果有严重的影响:几项独立研究证明 ，伏立康唑谷浓度大于1mg/L与较高的成功率相关 ，而谷浓度大于5mg /L则与(肝)毒性风险增加相关 。然而 ，也存在一些比较矛盾的研究。比如一项涉及74名免疫功能受损儿童的研究显示Ctrough与实验室/临床不良反应或治疗反应之间没有相关性[5] 。还有研究表明 ，Ctrough/MIC需达到在2-5才能获得最佳效果 。
这项回顾性研究的目的是评估伏立康唑TDM在儿童造血干细胞移植中的价值 。以便评价在儿童和年轻人(0.3-20岁)群体中 ，采用标准的给药剂量 ，是否能达到足够的治疗药物水平 ，并确定TDM是否有助于患者体内达到合理的血药浓度 。







研究与结果






患者与伏立康唑使用

该研究收集了2007年至2011年在Utrecht大学医学中心的多名20岁以下的患者 。2岁以上患者的初始剂量参考表1 。对于2岁以下儿童 ，使用2至12岁儿童的推荐初始剂量作为指导 。

伏立康唑血药浓度监测对儿童造血干细胞移植患者的重大意义

表格 1 目前伏立康唑的推荐剂量 ，来源于产品特性总结(SPC)

伏立康唑使用者的人口学资料及其临床特征汇总见表2 。11例小于2岁患者 ，31例2 -12岁和20例大于12岁的患者 。接受治疗的27名儿童中有21名患有曲霉菌病(13名潜在，4名可能 ，4名确诊) 。41例小于2岁儿童患者(67%)的初始给药剂量根据SPC或从SPC推断 。伏立康唑的处方中位期为64天(范围6-415天) 。最常见的停药原因是免疫恢复(29例)或临床改善(10例) 。6例患者(10%)因毒性(肝毒性或荨麻疹)停药 。由于毒性而停药与患者年龄 、给药剂量或任何与伏立康唑TDM相关的参数无关(数据未显示) 。这6名患者在初始剂量时的中位Ctrough为0.5mg/L ，在整个治疗过程中测量的Ctrough最大值为3.3mg/L 。
表2:患者特征


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伏立康唑治疗药物监测情况

61例患者中共测量380次伏立康唑Ctroughs(平均每位患者8个样本) 。首次Ctrough测量是在4天（中位数）后进行的 。接受推荐(或推测)剂量的患者(41例)的TDM结果见图1和表3 。34%的患者在初始剂量时达到足量水平 ：在小于2岁 、2-12岁和12-20岁三个年龄组中比例分别为14% 、32%和50% (P=0.354) 。61%的患者存在Ctrough偏低的情况 ，其中56%的患者的伏立康唑Ctrough低于检测限度(< 0.5mg/L) 。另外有 5%的患者的初始Ctrough>5mg /L 。通过静脉注射给药 ，38%的患者达到初始剂量 ，而口服给药后为43% (P=0.800) 。9例患者(20%)在整个治疗过程中未达到治疗浓度 ，即使进行了TDM调整, Ctrough仍然过低 。1例患者在Ctrough在治疗浓度范围内前免疫恢复 。在3例患者中 ，Ctrough在TDM的剂量调整下仍然变化很大 。对于其余的患者 ，没有记录为什么剂量没有升高到足够的Ctrough 。

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图1伏立康唑治疗药物监测结果 。所示为在初始推荐剂量或推测剂量(a)和基于TDM的(复发性)剂量调整(b)后 ，儿童达到正常 、亚正常或超正常治疗控制的百分比(分别为黑色 、浅灰色和深灰色框) 。结果按年龄组分(> 2岁 ，2-12岁 ，以及>12岁) 。

伏立康唑血药浓度监测对儿童造血干细胞移植患者的重大意义

图2每个年龄组日常满足伏立康唑Ctrough剂量与体重相关的推荐(或推测)剂量 。灰色圆圈表示2岁的患者 ，黑色三角形表示2 - 12岁患者的数据 ，黑色方块表示12岁患者的数据 。根据给药途径(口服或静脉注射)将图分开 。黑色直线表示推荐剂量或推断剂量 。


在这些患者中使用伏立康唑的时间中位数是27天(范围7-46天) 。经TDM调整剂量后 ，80%的患者可以在10天的中位时间（范围为3-41天）达到了足够的Ctrough, 其中静脉注射用药患者占79% ，口服用药患者占85% 。如图2所示(P=0.005) ，为了达到足够的Ctrough剂量, 57%的患者剂量增加 ，12%的患者剂量不变 ，30%的患者剂量下调 ，这与推荐剂量显著不同 。小于2岁儿童中 ，达到足够Ctrough的中位日剂量为31.5mg/kg(范围12-71mg/kg) 。如图3 (P=0.034)所示 ，对于2-12岁年龄组 ，达到足量水平的中位日剂量为16 mg/kg(13-55mg/kg) ，12岁以上的则为9.4mg/kg(7.5-20mg/kg) 。从这些数字可以看出患者间的变异性很高 ，且仅与年龄和/或体重部分相关 。在治疗过程中 ，浓度变化很大; 由于剂量变化和患者体内差异 ，每个患者体内达到的最低浓度和最高浓度可能相差10倍 。在需要和不需要增加剂量的患者之间 ，没有看到达到的其最高浓度的差异 。
在9名患者使用相同的日剂量治疗期间 ，测得Ctrough的中位数存在2.9倍的差异 。在治疗过程中 ，5名患者的Ctroughs下降(中位数49%) ，2名患者的Ctroughs增加(中位数170%) ，2名患者的Ctroughs变化(在首个Ctrough的 56%-160%之间) 。两名7岁以下的患者波动最大 ，波动超过2 mg/L 。

伏立康唑血药浓度监测对儿童造血干细胞移植患者的重大意义

图3每日伏立康唑剂量 ，毫克/公斤 ，在适当的Ctrough和年龄。黑色三角形为口服伏立康唑患者资料 ，灰色圆圈为静脉注射伏立康唑患者资料 。黑色直线显示每个预定义年龄组的中位数


讨论

本研究对0.3-20岁的儿童和年轻人进行回顾性研究 ，以评估伏立康唑TDM在儿童HSCT中的价值 。从年龄跨度 、服药方式 、治疗效果 、TDM介入等看 ，该研究涵盖了众多临床特殊情况 ，尤其是涵盖众多2岁以下的儿童病例 。
试验数据表明 ，即便参照指导剂量进行治疗 ，大多数儿童也没有达到足够的治疗药物水平 ，特别是在小于2岁儿童 。此外 ，观察同类型患者的CtroughS数值 ，也表现出个体间差异巨大 ，说明患者间对伏立康唑的PK存在很大的差异 ，也直接影响了伏立康唑的治疗效果 。在这种情况下 ，有必要引入TDM进行药物剂量的调整 。结果表明80%的患者在TDM的辅助下获得了足够的Ctrough 。
综上所述 ，本研究表明 ，在儿科正确使用伏立康唑时 ，治疗性药物监测是必不可少的 ，TDM有利于个体化用药 。儿童的剂量建议也需要进行修改 ，特别是对新生儿和学步儿童 。



伏立康唑血药浓度监测对儿童造血干细胞移植患者的重大意义

END

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参考文献 ：

1. Schwartz, S., et al., Improved outcome in central nervous system aspergillosis, using voriconazole treatment. Blood, 2005. 106(8): p. 2641-5.

2. Schwartz, S., A. Reisman, and P.F. Troke, The efficacy of voriconazole in the treatment of 192 fungal central nervous system infections: a retrospective analysis. Infection, 2011. 39(3): p. 201-10.

3. Michael, C., et al., Voriconazole pharmacokinetics and safety in immunocompromised children compared to adult patients. Antimicrob Agents Chemother, 2010. 54(8): p. 3225-32.

4. Karlsson, M.O., I. Lutsar, and P.A. Milligan, Population pharmacokinetic analysis of voriconazole plasma concentration data from pediatric studies. Antimicrob Agents Chemother, 2009. 53(3): p. 935-44.

5. Pieper, S., et al., Monitoring of voriconazole plasma concentrations in immunocompromised paediatric patients. J Antimicrob Chemother, 2012. 67(11): p. 2717-24.





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